A história se passa depois da animação clássica e acompanha Tyler Tuskmon, um jovem que se formou no topo de sua classe na Universidade dos Monstros e foi trabalhar na Monstros S.A.. Quando ele chega lá, entretanto, descobre, para sua frustração, que agora o objetivo não é mais dar medo em crianças, mas fazê-las rir.